青年女科学家捕获诱发脑疾病的“真凶”
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青年女科学家捕获诱发脑疾病的“真凶”  
 

青年女科学家捕获诱发脑疾病的“真凶”

许琪在实验室工作。

本报记者 陈 颐摄

当一个人患有严重精神神经疾病时,他的大脑里发生了什么?是通过何种机制对机体产生了影响?有感于精神疾病患者的痛苦,第十四届“中国青年女科学家奖”获得者、中国医学科学院基础医学研究所研究员许琪所面对的“敌人”,没有一个可以掉以轻心:精神分裂症、抑郁症、癫痫……它们的发病机制成因极其复杂。

为了揭开这些未解之谜,多年来,许琪带领她的团队围绕重性精神神经疾病发病机制,开展了一系列深入研究。许琪告诉经济日报记者,“由于水平所限,医生仅能缓解多数患者的疾病进展,无法真正治愈。因此,我非常想探索并解决某些疾病根源上的问题”。

最近5年,许琪和团队重点研究了癫痫中的一个特殊类别——由于常规抗癫痫药物治疗无效,这个亚类在临床上被称之为“药物难治性癫痫”。据介绍,大部分癫痫是可以治愈的,但有百分之三十的难治性癫痫在治疗中存在困扰,这是由于此类患者的发病机制不同所致。

“能治的癫痫,问题出在大脑里的神经元上,是神经元异常放电导致的,跟细胞膜上的离子通道相关。所以,抗癫痫药物基本都是针对细胞膜上的离子通道设计的”。而许琪通过5年的研究发现,难治性癫痫的问题是出在胶质细胞上,从而影响到神经元的放电。“我们在星形胶质细胞上找到一个起关键作用的蛋白,并在动物实验中达到了非常好的效果。”许琪说,“患者的问题不在通常认为的大脑神经元离子通道上,而是由于星形胶质细胞中Hsp90β蛋白的异常表达,致使谷氨酸转运蛋白被过多降解,最终导致兴奋性神经递质谷氨酸在脑内堆积”。

找到了根源,才好“对症下药”,找到药物靶点。此后,许琪和她的团队又发现Hsp90抑制剂17AAG结合另一种小分子化合物具有显著抗癫痫效果,在癫痫的啮齿类动物模型上,它的控制率达到100%,因而在战胜难治性癫痫这个“敌人”的道路上迈出了坚实一步。这不仅拓展了难治性癫痫的病理生理机制,还为颞叶癫痫等难治性癫痫的治疗提供了新思路。

“小老鼠在我们的治疗下,已经半年没有犯病。我们的实验将进入临床阶段。”许琪说,这一研究成果被《自然》子刊评为2017年“当月全球新药发现亮点”,并获得了发明专利。

而在面对另一个强大“敌人”——寻找抑郁症易感基因的工作中,许琪需要克服更多阻碍。抑郁症是一种典型的多基因复杂性状疾病。从遗传学研究来看,在抑郁症这样的多基因病里寻找致病基因,通常做法是在一堆“A+B”“B+C”“C+D”可能性里做筛选。“但这往往会让‘真凶’逍遥法外。”许琪决定转变思路,先从样本上下功夫。

在遗传性研究中,她发现,对样本进行分层,保证样本纯净是极其重要的成功因素。最终,通过全基因组测序技术,在一项关于女性复发型重性抑郁症的遗传学研究中,许琪团队发现了两个与抑郁症相关的“漏网”基因。

对于接下来的研究,许琪表示,会从临床导向出发,继续将目光瞄准神经疾病领域里那些熟悉的“敌人”。“下一个想要解决的是阿尔茨海默病的诊断标志物。”许琪透露道,虽然这个病现在临床上可以诊断,但确诊时医生已回天乏力。“我希望能够采用科学的手段让阿尔茨海默症的诊断窗口前移5至10年,留给病患更多防治时间。”

 

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